ตลอดระยะเวลาที่สมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก ได้ทรงทุ่มเทพระวรกาย และพระราชทานทุนทรัพย์ส่วนพระองค์ด้วยการส่งแพทย์และพยาบาลไปศึกษาต่อในต่างประเทศ การสร้างอาคารเรียน และหอผู้ป่วยเพื่อบรรเทาทุกข์ของราษฎรที่ป่วยไข้ รวมทั้งเป็นผู้แทนรัฐบาลไทยในการเจรจากับมูลนิธิร็อคกี้เฟลเลอร์ ให้มาช่วยเหลือปรับปรุงการแพทย์ของไทย นับว่าเป็นการวางรากฐานให้การแพทย์ของไทยเจริญรุ่งเรืองทัดเทียมอารยประเทศจวบจนปัจจุบัน จนได้รับการถวายพระสมัญญานามว่า “องค์บิดาแห่งการแพทย์แผนปัจจุบันของไทย” และ “องค์บิดาแห่งการสาธารณสุข”
ในปีพุทธศักราช ๒๕๓๕ เป็นวาระแห่งการครบรอบ ๑๐๐ ปี แห่งวันพระราชสมภพของสมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก รัฐบาลรู้สึกสำนึกในพระมหากรุณาธิคุณของพระองค์ จึงเห็นเป็นโอกาสที่จะสนองพระมหากรุณา ธิคุณ เผยแพร่พระเกียรติให้ยืนยงโนแผ่นดินและเลื่องลือไปทั่วโลก คณะรัฐมนตรีได้พิจารณา เมื่อวันที่ ๙ กรกฎาคม พุทธศักราช ๒๕๓๖ มีมติเห็นชอบให้รัฐบาลเป็นเจ้าภาพจัดงานเฉลิมพระเกียรติขึ้น ประกอบด้วยกิจกรรมต่างๆ อาทิ การจัดนิทรรศการ ปาฐกถาเผยแพร่พระราชประวัติและพระเกียรติคุณ ทั้งในประเทศและต่างประเทศ ตลอดจนพิมพ์หนังสือที่ระลึก จัดทำเหรียญกษาปณ์ และออกดวงตราไปรษณียากรที่ระลึกด้วย
กิจกรรมที่สำคัญยิ่งอย่างหนึ่งคือ การจัดตั้งรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลขึ้น ดำเนินการในมูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดล ในพระบรมราชูปถัมภ์ ด้วยดำริของคณะแพทย์ศิริราชพยาบาล โดยสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ทรงพระกรุณารับเป็นองค์ประธานมูลนิธิ “รางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดล” เป็นรางวัลที่รัฐบาลได้ขอพระราชทานพระบรมราชานุญาตจัดตั้งขึ้นเป็นพระราชานุสรณ์ถวายแด่สมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนกเนื่องในโอกาสเฉลิมฉลองการครบรอบ ๑๐๐ ปีแห่งวันพระราชสมภพ เมื่อวันที่ ๑ มกราคมพุทธศักราช ๒๕๓๕ โดยมีจดมุ่งหมายที่จะมอบรางวัลแก่บุคคล หรือองค์การจากทั่วโลก ที่มีผลงานดีเด่นทางการแพทย์และการสาธารณสุข อันมีผลช่วยไห้คุณภาพชีวิตของคนหมู่มากดีขึ้น เพื่อเฉลิมพระเกียรติและเผยแพร่พระราชกรณียกิจของสมเด็จพระบรมราชชนก ให้ขจรขจายไปทั่วทุกทิศานุทิศ และเพื่อให้บุคคลทั้งชายและหญิงในนานาประเทศ ซึ่งมีปณิธานที่จะใช้วิชาการทางการแพทย์และสาธารณสุขให้เกิดประโยชน์แก่ชุมชนในแนวทางแห่งพระราชจริยวัตรของสมเด็จพระบรมราชชนก ได้รับการยกย่องเชิดชูเป็นตัวอย่างแก่บุคคลทั่วไป
การที่มูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลกำหนดให้รางวัลทางด้านการแพทย์และการสาธารณสุขนี้ เนื่องจากสมเด็จพระบรมราชชนกทรงสำเร็จการศึกษาทั้งทางด้านการแพทย์และสาธารณสุข แต่ยังไม่มีรางวัลระดับโลกใดๆ ที่ให้รางวัลทั้งสองด้านนี้พร้อมกัน รางวัลโนเบลให้ทางด้านวิทยาศาสตร์การแพทย์ และรางวัลแมกไซไซให้ทางด้านการสาธารณสุข มูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลในพระบรมราชูปถัมภ์ ซึ่งมีสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ทรงเป็นองค์ประธาน ได้กำหนดขั้นตอนและหลักการ ในการคัดเลือกและตัดสินผู้ได้รับรางวัลไว้อย่างชัดเจน เพื่อให้เป็นรางวัลระหว่างประเทศที่ทรงเกียรติ เผยแพร่พระราชเกียรติคุณแห่งสมเด็จพระบรมราชชนก และเป็นประโยชน์แก่มนุษยชาติโดยส่วนรวมอย่างแท้จริง
รางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลกำหนดมอบปีละ ๒ รางวัล ให้แก่บุคคลหรือองค์การทั่วโลกที่ได้ปฏิบัติและ/หรือวิจัยดีเด่นทางด้านการแพทย์และปฏิบัติงานดีเด่นทางด้านสาธารณสุข ก่อให้เกิดประโยชน์แก่มนุษยชาติ โดยไม่จำกัดเชื้อชาติศาสนา และลัทธิการเมือง แต่ละรางวัลประกอบด้วย
๑. เหรียญรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดล
๒. ประกาศนียบัตร
๓. รางวัลจำนวน ๕๐,๐๐๐ เหรียญสหรัฐ
การสรรหาผู้สมควรได้รับรางวัล จะได้รับการเสนอชื่อโดยบุคคล หรือกลุ่มบุคคล หรือสถาบันทางการแพทย์และสาธารณสุข ทั้งภาครัฐบาลและเอกชน และคณะกรรมการของมูลนิธิรายชื่อที่ได้รับการเสนอจะผ่านการพิจารณากลั่นกรองโดยคณะกรรมการที่ปรึกษาวิชาการแล้วส่งให้คณะกรรมการนานาชาติและคณะกรรมการมูลนิธิรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลพิจารณาเป็นขั้นตอนสุดท้าย
คณะกรรมการที่ปรึกษาวิชาการ ประกอบด้วยนักวิชาการทางการแพทย์และสาธารณสุข ที่ทรงคุณวุฒิและมีประสบการณ์ ทั้งชาวไทยและชาวต่างประเทศ อยู่ในตำแหน่งวาระละ ๒ ปี คณะกรรมการนานาชาติประกอบด้วยผู้ทรงคุณวุฒิที่มีชื่อเสียงระดับโลกจำนวน ๑๐ คน เป็นชาวต่างประเทศ ๗ คน ชาวไทย ๓ คน
