เกิดจากเชื้อพลาสโมเดียม ซึ่งมีอยู่ด้วยกัน ๔ ชนิด คือ พลาสโมเดียมไวแวกซ์ (Plasmodium vivax) พลาสโมเดียมฟัลซิพารุม (Plasmodium falciparum) พลาสโมเดียมโอวาเล (Plasmodium ovale) และพลาสโมเดียมมาลาเรียอี (Plasmodium malariae) ในประเทศไทย พบมากเพียง ๒ ชนิดแรก เท่านั้น
เชื้อมาลาเรียเป็นปรสิตเซลล์เดียว อาศัยอยู่ในต่อมน้ำลายของยุงก้นปล่อง (anopheles) เมื่อยุงกัดคนก็จะปล่อยเชื้อมาลาเรีย ซึ่งอยู่ในระยะที่เรียกว่า สปอโรซอยต์ (sporozoite) เข้าสู่คน สปอโรซอยต์จะหายไป จากเลือดอย่างรวดเร็ว โดยไปเจริญเติบโตในเซลล์ของตับ ในระยะเวลา ๕-๗ วัน จะแบ่งตัวออกเป็นเมอโรซอยต์ (merozoite) มากมาย เป็นผลให้เซลล์ของตับแตก ปล่อยเมอโรซอยต์เข้าสู่กระแสเลือด และเข้าไปเจริญเติบโตในเม็ดเลือดแดง ระยะที่เชื้ออาศัยอยู่ในตับ เรียกว่า พีอีฟอร์ม (pre-erythrocytic form) ส่วนระยะที่อยู่ในเม็ดเลือดแดงเรียกว่า อีฟอร์ม (erythrocytic form) เมอโรซอยต์จะมีขนาดโตขึ้น เรียกว่า โทรโฟซอยด์ (trophozoite) แล้วแบ่งตัวเป็นสคิซอนต์ (schizont) ได้หลายตัว เม็ดเลือดแดงจะแตกปล่อยเชื้อเข้ากระแสเลือดและจู่โจมเม็ดเลือดแดงอื่นๆ ต่อไป
โทรโฟซอยต์บางตัวจะเจริญไปเป็นกามีโทไซต์ (gametocyte) ซึ่งมีทั้งเพศผู้และเพศเมีย เมื่อยุงกัดคนจะได้รับเชื้อกามีต (gamete) เข้าไปในกระเพาะอาหารกามีตทั้งสองเพศจะผสมพันธุ์กันแล้วเข้าไปอยู่ในผนังของกระเพาะอาหารของยุง เจริญเติบโตแบ่งตัวกลายเป็นซีสต์ใหญ่ ซึ่งมีสปอโรซอยต์อยู่เป็นจำนวนมากซีสต์จะแตกออกปล่อยสปอโรซอยต์กระจายไปทั่วตัวยุงซึ่งส่วนใหญ่จะไปอยู่ที่ต่อมน้ำลายเมื่อยุงกัดคน จะปล่อยสปอโรซอยต์เข้าสู่กระแสเลือดของคนต่อไป วงจรชีวิตของเชื้อในยุงนี้กินเวลาประมาณ ๗-๒๐ วัน
เชื้อมาลาเรียชนิดพลาสโมเดียม ไวแวกซ์ เมื่อออกจากเซลล์ของตับแล้ว บางส่วนจะเข้าสู่เม็ดเลือดแดง และบางส่วนจะวกกลับเข้าสู่เซลล์ของตับอีก แล้วเจริญเติบโตและแบ่งตัวอยู่ ๑-๒ เดือน เซลล์ของตับก็จะแตกปล่อยเชื้อเข้าสู่เม็ดเลือดแดงได้อีก ส่วนพลาสโมเดียม ฟัลซีพารุมนัน เมื่อออกมาจากตับแล้วจะไม่วกกลับเข้าสู่ตับอีก
ยุงก้นปล่องที่เป็นตัวนำเชื้อมาลาเรียในประเทศไทยนั้นมีอยู่ ๔ ชนิด คือ อะโนฟีลีส มินิมุส (Anopheles minimus) อะโนฟีลีส บาลาบาเซนซิส (Anopheles balabacensis) อะโนฟีลิส มาคูลาทุส (Anopheles mculatus) และอะโนฟีลีส ซันไดคุส (Anopheles sundaicus)
ผู้ที่ได้รับเชื้อมาลาเรียโดยยุงกันปล่องที่มีเชื้อกัดภายใน ๑๐-๑๔ วัน จะเริ่มมีอาการไม่สบาย เช่น ปวดศีรษะ ปวดเมื่อยตามตัว ซึ่งเป็นอาการเหมือนไข้หวัดใหญ่มาก ต่อมาจะเริ่มมีอาการไข้จับสั่น ซึ่งมีระยะต่างๆ คือ ระยะหนาว ระยะร้อน และระยะเหงื่อออก ภาวะแทรกซ้อนอาจเกิดขึ้นได้ในผู้ป่วยมาลาเรียฟัลซิพารุม เช่น มาลาเรียขึ้นสมอง มาลาเรียลงตับมาลาเรียลงไต มาลาเรียลงลำไส้ ไข้น้ำดำ (black water fever) และช็อก เป็นต้น
สำหรับการป้องกัน ควรนอนกางมุ้ง และให้ความร่วมมือกับหน่วยควบคุมมาลาเรีย ฉีดดีดีที ตามใต้ถุนบ้านและฝาบ้าน เพราะเป็นวิธีเดียวที่จะกำจัดยุงก้นปล่องได้ นอกจากนี้ก่อนจะเดินทางเข้าไปในเขตที่มีไข้มาลาเรีย ควรกินยาป้องกันมาลาเรียตลอดเวลาที่อยู่ และเมื่อออกมาแล้ว ๘ สัปดาห์
