อำเภอพนมทวน เป็นดินแดนที่มีมาช้านานแล้ว นักโบราณคดีของกรมศิลปากร สันนิษฐานว่า บริเวณนี้เป็นที่ตั้งชุมชนสมัยยุคโลหะ (Metal Age) มีการขุดพบภาชนะสำริด ขวานหินขัด เครื่องปั้นดินเผา และวัตถุโบราณอื่น ๆ อีกมากมาย ที่หมู่บ้านดอนตาเพชร ตำบลดอนตาเพชร
อำเภอพนมทวนเป็นอำเภอหนึ่ง ในยุคแรกที่ตั้งจังหวัดกาญจนบุรี ซึ่งมี 3 อำเภอ ได้แก่อำเภอเมืองกาญจนบุรี อำเภอท่าม่วง อำเภอเหนือ (อำเภอพนมทวน) เนื่องจากอยู่ทางทิศเหนือของที่ตั้งจังหวัด ต่อมาในรัชสมัย รัชกาลที่ 3 เมื่อปีพุทธศักราช 2374 ได้เปลี่ยนชื่อเป็นอำเภอบ้านทวน
เมื่อถึงสมัยรัชกาลที่ 5 พุทธศักราช 2437 โปรดเกล้า ฯ แต่งตั้งนายอำเภอเป็นคนแรก ชื่อ ขุนอินทร์ พร้อมทั้งเปลี่ยนชื่ออำเภอเป็นอำเภอพนมทวน เพื่อให้เหมาะสมกับสภาพพื้นที่ ที่มีภูเขา (พนม หมายความถึง ภูเขา) ประกอบกับแม่น้ำก็ไหลจากตัวจังหวัดไปไปทางทิศเหนืออีกด้วย.
