สาเหตุที่ทำให้ยาสูบเกิดโรคมีอยู่หลายประการ ทั้งที่เกิดจากเชื้อโรคที่มีชีวิต เช่น รา บัคเตรี ไวรัส และไส้เดือนฝอย หรืออาจเกิดจากสิ่งที่ไม่มีชีวิต เช่น สภาพแวดล้อมที่ผิดปกติ และการขาดธาตุอาหารต่างๆ โรคที่สำคัญและพบเห็นเป็นประจำ ได้แก่
๑. โรคตากบ (frogeye) เกิดที่ใบ เป็นแผลแห้งกลมๆ ทั่วไป เนื่องจากเชื้อราเซอร์โคสปอเรียม (Cercosporium nicotianae Ell. & Ev.) พบมากเมื่ออากาศร้อนและความชื้นสูง เช่น ฤดูฝน
๒. โรคใบจุดสีน้ำตาล (brown spot) เกิดจากเชื้อราแอลเทอร์นาเรีย (Alternaria alternata Fries.) พบในช่วงที่อากาศอบอุ่นและความชื้นปานกลาง ใบจะเป็นจุดสีน้ำตาลเป็นวงซ้อนๆ กัน
๓. โรคราแป้ง (powdery mildew) เกิดบนใบ เป็นกลุ่มผงสีขาวคล้ายโรยด้วยแป้ง เนื่องจากเชื้อราอีริซิฟี (Erysiphe chichoracearum DC.) ระบาดเมื่ออากาศเย็น ความชื้นปานกลาง ได้รับแสงแดดน้อย เช่น ไร่ยาสูบที่อยู่ตามเชิงเขา
๔. โรคไฟลามทุ่งและใบจุดเหลี่ยม (wildfire and angular leaf spot) เกิดจากเชื้อบัคเตรีซูโดโมนัส (Pseudomonas tabaci (Wolf & Foster) Steven) อาศัยอยู่ในดิน จะระบาดเมื่อมีความชื้นสูง เริ่มแรกใบยาสูบจะเป็นรอยช้ำและเป็นแผลกลมๆหรือรูปเหลี่ยม อาการนี้มักจะเกิดปนกัน การป้องกันและกำจัด ป้องกันและกำจัดโดยใช้ยาเคมี
๕. โรคใบหด (leaf curl) เกิดจากเชื้อไวรัสโดยมีแมลงหวี่ขาว (white fly-Bemisia tabaci Genn.) เป็นพาหะนำโรค ระบาดมากในช่วงฤดูฝนถึงปลายฤดูฝน ถือได้ว่าเป็นโรคที่มีความสำคัญมากที่สุดของการเพาะปลูกยาสูบในประเทศไทย ใบยาสูบจะม้วนลงหรือเป็นคลื่นแล้วแต่ความรุนแรงของโรค การป้องกันและกำจัด ควรใช้ยาประเภทดูดซึมจะได้ผลดีที่สุด เช่น ฟูราดาน ๓ จี หรือคูราแทร์ ใส่รองก้นหลุมก่อนปลูกยาสูบต้นละ ๒ กรัม และ ควรพ่นยาฆ่าแมลงประเภทดูดซึมชนิดอื่นอีกทุกสัปดาห์
๖. โรคใบด่าง (mosaic) เกิดจากเชื้อไวรัสติดต่อได้ง่ายโดยการสัมผัส สีของใบไม่สม่ำเสมอบางครั้งใบเสียรูปทรง
๗. โรคแผลละเอียด (streak) เกิดจากเชื้อไวรัส ระบาดได้โดยการสัมผัส และแมลงพวกตั๊กแตนที่กัดกินใบ จะเห็นแผลสีน้ำตาลเล็กๆเกิดขึ้นระหว่างเส้นใบ การป้องกันและกำจัด ควรพ่นยาฆ่าแมลงเป็นประจำ และล้างมือให้สะอาดอยู่เสมอระหว่างปฏิบัติงานในไร่ด้วยน้ำกับสบู่ หรือน้ำยาไตรโซเดียมฟอสเฟต ๓ เปอร์เซ็นต์
๘. โรคเหี่ยวด้านเดียว (fusarium wilt) เกิดจากเชื้อราฟิวซาเรียมที่อาศัยอยู่ในดิน (Fusarium oxysporum Schlecht) เชื้อโรคเข้าทำอันตรายทางราก ทำให้ใบเหี่ยวเพียงด้านเดียวของลำต้น แต่ในระยะสุดท้ายจะเหี่ยวทั้งต้น
๙. โรคแข้งดำ (black shank) เกิดจากเชื้อราไฟทอพโทรา (Phytopthora parasitica var. nicotiana (Breda de Haan) Tucker) เป็นเชื้อโรคที่อาศัยอยู่ในดินได้เป็นเวลานาน เข้าทำลายทางราก ทำให้ใบและลำต้นเหี่ยวตาย
๑๐. โรคเหี่ยวเฉา (bacterial wilt) เกิดจากเชื้อบัคเตรีซูโดโมนัสที่อาศัยอยู่ในดิน (Pseudomonas solanacearum Smith) เข้าทำอันตรายทางรากทำให้ใบและลำต้นเน่าและเหี่ยวในที่สุด การป้องกันและกำจัด ควรปลูกพืชชนิดอื่นหมุนเวียนสลับกับการปลูกยาสูบ และควรปลูกยาสูบพันธุ์ที่มีความต้านทานต่อโรคโดยเฉพาะ เช่น พันธุ์โคเกอร์ ๔๘ และสเปจต์จี ๒๘ (Speight G-28) ซึ่งมีความต้านทานต่อเชื้อโรคที่อยู่ในดินทั้งสามชนิดข้างต้น หรือ พันธุ์โคเกอร์ ๓๑๙ ซึ่งมีความต้านทานต่อโรคเหี่ยวด้านเดียว พันธุ์เค (K-399) มีความต้านทานต่อโรคแข้งดำ และพันธุ์โคเกอร์ ๓๔๗ มีความต้านทานต่อโรคเหี่ยวเฉาโดยเฉพาะ เป็นต้น แต่ทั้งนี้ในบริเวณนั้นจะต้องปราศจากไส้เดือนฝอยรากปม เนื่องจากจะเข้าทำอันตรายระบบราก ทำให้พืชลดความต้านทานลงหรือหมดความต้านทานเลย
๑๑. โรคไส้เดือนฝอยรากปม (root-knot nematode) เกิดจากพยาธิตัวกลมเมลอยโดกาย (Meloidogyne spp.) อาศัยอยู่ในดิน มีอยู่ด้วยกันหลายชนิด ทำให้รากบวมโตผิดปกติ ต้นพืชจะดูดน้ำและอาหารได้ยาก ทำให้ผลิตผลลดลงและพืชลดความต้านทานโรคลงด้วย การป้องกันและกำจัด มีวิธีปฏิบัติอยู่ ๒ วิธี คือ การใช้ยาฉีดลงไปในดิน (fumigation) และปลูกพืชชนิดอื่นหมุนเวียนสลับกับยาสูบ เช่น ข้าวข้าวโพด และงา เป็นต้น เพื่อลดปริมาณไส้เดือนฝอยลง สำหรับวิธีแรกนั้นได้ผลดีแต่เสียค่าใช้จ่ายสูง
นอกจากนี้อาการขาดธาตุอาหารต่างๆ เช่น ไนโตรเจน โพแทสเซียม แมกนีเซียม โบรอนและแคลเซียม ซึ่งพบเห็นเป็นประจำ รวมทั้งสภาพแวดล้อมที่ผิดปกติต่างๆ เช่น ความหนาวเย็นอากาศเป็นพิษ และการใช้สารเคมีไม่ถูกวิธี ก็ถือว่าเป็นอาการของโรคยาสูบเช่นเดียวกัน ซึ่งเราสามารถป้องกันและแก้ไขได้
